В Ростовской области лечебная и консультативная помощь населению осуществлялась первоначально областной поликлиникой № 1, организованной в 1937 году. В 1944 г. начала свою деятельность Областная станция санитарной авиации.

Ростовская областная клиническая больница была создана по распоряжению Министерства здравоохранения СССР согласно приказу облздравотдела № 4 от 07.01.1954 года.

Для организации работы учреждения в 1954 г. были предоставлены полуразрушенные корпуса бывшей Мариинской больницы, построенной в 1889 г.  К 1956-1958 гг. в отремонтированных зданиях удалось разместить 375 коек в семи стационарных отделениях (терапевтическом, хирургическом, гинекологическом, ЛОР, неврологическом, глазном, сурдологическом); организовать физиотерапевтическое отделение; создать организационно-методический кабинет; в поликлинике осуществлять прием по 15 специальностям.

Ежегодно стационарную помощь получали около 8,5 тысяч больных, хирургическая активность составляла 35%, общебольничная летальность была менее 1,0 %.

Санитарная авиация осуществляла срочную и неотложную помощь больным Ростовской области и прилегающих районов Калмыцкой ССР. Количество выездов и вылетов ежегодно колебалось от 1750 до 2000. В 1962 г. произошло объединение санитарной авиации с отделениями Областной больницы.

В 1974 г. было завершено строительство новых корпусов в Западном жилом массиве.

В истории Ростовской областной клинической больницы, начиная с 1954 г., можно выделить несколько периодов:

• 1954-1974 гг. – организация больницы, укомплектование кадрами, оснащение аппаратурой, становление организационно-методической работы, совершенствование профессиональной подготовки медицинских кадров.
• 1974-1978 гг. – освоение вновь построенных зданий больницы: стационара на 1100 коек и поликлиники на 1200 посещений, дальнейшее укомплектование кадрами, оснащение медицинской аппаратурой, создание этапности медицинской помощи в районах и внедрение современных форм работы.
• 1978-1988 гг. – развитие и совершенствование специализированных видов медицинской помощи, как в областной больнице, так и в ЛПУ городов и районов области, совершенствование работы межрайцентров, доукомплектование аппаратурой, пропаганда новых форм работы, методов диагностики и лечения в школах передового опыта, внедрение принципов научной организации труда.
• 1988-2000 гг. – внедрение нового хозяйственного механизма, обязательного медицинского страхования, новых принципов оплаты труда медработников. В этот период проводилась реформа структуры больницы, организация новых специализированных стационарных отделений. Разрабатывались клинико-статистические группы, методики расчета тарифов, взаиморасчеты между ЛПУ. Определялся объем программы гарантированной бесплатной медицинской помощи населению области, взаимодействия с областным фондом обязательного медицинского страхования и страховыми медицинскими организациями. Внедрялись стандарты обследования и лечения по отдельным нозологическим группам. В эти периоды деятельности Областной клинической больницы руководители опытные организаторы здравоохранения – главные врачи М.Ф. Мокроусов, Н.Т., Трубилин, О.А. Устинов, В.Г. Мелешкин.
• 2001-2004 гг. – второе рождение больницы, капитальный ремонт, дооснащение современным оборудованием.

• 
  
  

  
  2005-2010 гг. – внедрение высокотехнологичных видов медицинской помощи, новых технологий. Создание на базе больницы специализированных областных центров, в том числе областного Сосудистого центра для лечения больных с острыми заболеваниями сосудов сердца и головного мозга. Участие в Национальном проекте «Здоровье» и федеральных программах.
• 2011-2013 гг. – период модернизации здравоохранения Ростовской области: оснащение больницы суперсовременным диагностическим и лечебным оборудованием (более 270 единиц на сумму около 500 млн рублей); внедрение современных информационных систем и технологий, новых стандартов медицинской помощи; проведение мероприятий по повышению доступности медицинской помощи на амбулаторном этапе. В 2013 г. главным врачом больницы назначен Вячеслав Леонидович Коробка.
•  с 2014 гг. – дальнейшее развитие высокотехнологичной медицинской помощи: значительное  увеличение числа квот по ВМП – до 9 тыс ежегодно; расширение до 10 профилей ВМП: хирургия, онкология, в том числе онкогематология, нейрохирургия, офтальмология, оториноларингология (ЛОР), травматология и ортопедия, сердечно-сосудистая хирургия, челюстно-лицевая хирургия, трансплантология, торакальная хирургия; внедрение новых видов ВМП по абдоминальной онкологии; дальнейшее развитие операций на сердце у детей первого года жизни, в том числе новорожденных; полное обновление санитарного  автопарка в Отделении экстренной и плановой консультативной медицинской помощи.